为什么有些哮喘难治疗

        支气管哮喘患者常用的药是吸入制剂，同时口服孟鲁司特钠、茶碱类药、组胺拮抗剂等药治疗，但是仍然部分患者按照常规治疗后不能控制，因此出现了"重症哮喘、重度哮喘、难治性哮喘、难控制哮喘、未控制哮喘、药物抵抗哮喘、激素不敏感哮喘、激素依赖/抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘、致死性哮喘"等名称。为什么这些哮喘难治疗？有以下原因。
一．气道炎症异质性明显：
        炎症细胞与炎性介质在重症哮喘的发生发展中起重要作用。根据诱导痰、支气管黏膜活检、支气管肺泡灌洗等检查结果可将重症哮喘气道炎症分为嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少炎症细胞性。各炎症亚型的结构性、生理性及临床特征不同。与轻中度哮喘患者相比，重症哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更为明显，且IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子的表达水平明显增加，高于轻中度哮喘。IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化及B淋巴细胞生成IgE；IL-5是嗜酸粒细胞成熟及活化的关键性细胞因子；IL-13不仅可诱导IgE生成、促进嗜酸粒细胞向气道迁移，而且可通过作用于气道平滑肌细胞引起气道反应性升高。肥大细胞在气道平滑肌中的浸润是重症哮喘的重要病理特征之一，这可能是哮喘难以控制及气道反应性增高的重要因素。部分重症哮喘气道可见中性粒细胞浸润增多，Th17细胞可调节中性粒细胞性炎症，并促进IL-17、IL-22及IL-6等细胞因子生成，不仅在激素抵抗型哮喘中发挥一定作用，且可抑制纤维细胞和上皮细胞凋亡，加重气道重塑。中性粒细胞活化伴有基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加，加重气道重塑。
注：IL：白细胞介素；Th：辅助T细胞；IgE：免疫球蛋白E
二．气道重塑严重：
        气道壁损伤和修复的重复循环可引起气道壁结构改变，即气道重塑，包括上皮损伤、杯状细胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纤维化、成纤维细胞增殖和活化、基底膜增厚、细胞外基质(ECM)蛋白沉积、平滑肌增生和肥大、血管生成等病理特征。气道结构性细胞(如上皮细胞、平滑肌细胞等)在重症哮喘气道重塑中发挥着重要作用，可通过释放如表皮生长因子(EGF)、TGF-β、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子、趋化因子及生长因子参与气道炎症与气道重塑，引起持续性气流受限并加重气道高反应性。与轻中度哮喘相比，重症哮喘的气道重塑出现更早也更为严重，其上皮层及平滑肌层明显增厚，其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量也明显高于一般哮喘患者。气道重塑使气道弹性下降，气流受限持续甚至不可逆，肺功能持续下降，气道高反应性持续，症状更严重，哮喘难以控制。
注：Th：辅助T细胞；IL：白细胞介素；EGF：表皮生长因子；VEGF：血管内皮生长因子；TGF：转化生长因子；TNF：肿瘤坏死因子
三．与遗传因素相关：
        遗传因素和环境因素共同参与了哮喘的发生和发展，重症哮喘亦存在遗传易感性。全基因组关联分析对识别和验证决定重症哮喘易感性的基因突变和基因多态性具有重要作用，了解这些突变基因的功能生物学特征有助于发现疾病表型的生物学靶点及新型治疗药物。IL-4受体α的单核苷酸多态性与持续性气道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大细胞浸润相关。IL-6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关。重症或难治性哮喘的发生机制可能与遗传药理学相关，使部分患者对哮喘治疗的反应性发生改变或下降。如β2受体单核苷酸基因多态性，Gly16纯合子患者对支气管舒张剂的作用呈现明显钝化现象；促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态性，与激素抵抗相关。此外DNA非编码区的改变，如DNA甲基化或染色体中组蛋白结构性改变，以及微小核糖核酸(miRNA)，与重症哮喘的发生可能存在一定关联，需要进一步研究。
四．糖皮质激素反应性降低：
        重症哮喘常表现为糖皮质激素反应性降低，使用糖皮质激素治疗后临床症状无明显改善且外周血或痰中嗜酸粒细胞无明显减少。糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor，GR)本身具有基因多态性，突变GR与配体结合的亲和力下降，GRβ可竞争性抑制GRα发挥生物活性，并能直接或通过影响转录因子通路阻断GRα的核转位，GRβ表达增加可导致激素敏感性降低。吸烟等因素诱发氧化应激反应可导致组蛋白去乙酰化酶活性下降,丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK通路在IL-4和IL-13等细胞因子作用下激活，使GR磷酸化，降低其与配体的亲和力，从而导致激素抵抗的发生。抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮质激素的敏感性。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也导致糖皮质激素反应性降低。此外，促炎转录因子核因子-κB对GR的阻断作用、Toll样受体信号通路的受损，也被认为与重症哮喘患者激素反应性降低有关。
注：IL：白细胞介素；GR：糖皮质激素受体；HDAC：组蛋白去乙酰化酶；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶